國內首篇鐵死亡研究Cell論文:ACSL4和多不飽和脂質支持轉移性外滲和定植

2024年11月25日,來自西湖大學鄒貽龍等研究人員合作在《細胞》雜志發表了標題為“ACSL4 and polyunsaturated lipids support metastatic extravasation and colonization.”的研究成果,發現ACSL4和多不飽和脂質支持轉移性外滲和定植。

 

據悉,癌細胞向遠處器官的轉移擴散,要求癌細胞具有高度的形態和代謝適應性。癌細胞的各種內在特征和外在因素是實現外滲的必要條件,包括細胞運動性增強、癌細胞膜內脂質相行為改變,以及趨化因子、趨化因子受體和細胞-細胞黏附分子的改變。然而,我們對支持癌細胞轉移性外滲的脂質組的特征仍然知之甚少。

研究人員揭示了轉移潛力與鐵死亡易感性之間的關聯。在卵巢癌患者的轉移性癌細胞中,鐵死亡敏感性和多不飽和脂肪酰(PUFA)脂質含量較來自原發腫瘤的細胞更高。

 

研究的核心發現 :

1、泛癌表型數據挖掘揭示轉移-鐵死亡敏感性之間的相關性;

2、聚焦代謝的體內CRISPR篩選揭示了ACSL4的促轉移作用;

3、ACSL4通過增強膜流動性和侵襲性促進轉移性外滲;

4、高不飽和脂肪酸脂質 的 腫瘤細胞依賴于ECH1等限速酶進行β-氧化和轉移;

5、共抑制ACSL4和ECH1,可有效抑制腫瘤轉移。

 

通過兩輪體內選擇建立的,卵巢癌遠程轉移小鼠模型中的代謝聚焦CRISPR篩選發現,多不飽和脂肪酸脂質合成酶——長鏈?;o酶A合成酶家族成員4(ACSL4)是促血源性轉移的因素。ACSL4通過增強膜流動性和細胞侵襲性促進轉移性外滲。

 

在促進轉移的同時,高PUFA脂質狀態依賴于含有水解酶結構域6酰甘油脂肪酶(ABHD6)、烯酰輔酶A δ異構酶1(ECI1)和烯酰輔酶A水合酶1(ECH1)——這些限速酶為不飽和脂肪酸(UFA)的β-氧化做準備。ACSL4/ECH1的共同抑制顯著抑制了轉移。

 

該研究揭示了PUFA脂質在腫瘤進展和轉移中的雙重功能,這一機制可能為治療開發提供可利用的靶點。卵巢癌進展依賴于不飽和脂肪酸至少兩種看似獨立的功能,包括其氧化以產生能量,以及并入磷脂以增強膜流動性、遷移潛能和外滲效率。這項研究為發生在卵巢和其他部位的轉移性癌癥提出了一種潛在的聯合治療策略。

 

文章來源:

Yuqi Wang, Mangze Hu, Jian Cao et al,ACSL4 and polyunsaturated lipids support metastatic extravasation and colonization.DOI: 10.1016/j.cell.2024.10.047,Cell:最新IF:66.85

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