“細胞間交互”已經成為國家自然科學基金申請中常見且經典的研究思路。然而，除了細胞間的相互作用外，細胞器之間的交互也是一個備受關注的主題。嚴格來說，因為一些結構不能被定義為“細胞器”，而只能被視為亞細胞結構，所以亞細胞器之間的交互更為恰當。在下文中，我們將整理一些目前研究較多的亞細胞結構之間的交互或作用。
一、線粒體-內質網
線粒體是細胞內的能量代謝中心，而內質網是細胞內蛋白質修飾、鈣離子儲存的重要亞細胞器，因此線粒體與內質網之間的交互與疾病發生發展的關系是很多項目的研究重點。
比如“線粒體內質網結構偶聯”或“內質網-線粒體接觸位點(MAM)”：
- TRPM7調控PDK4介導的線粒體內質網結構偶聯在骨關節炎關節軟骨細胞衰老中的作用及其機制
- 新冠病毒N蛋白通過結合RAGE以促進肺泡巨噬細胞內質網-線粒體接觸位點(MAM)的形成而誘導急性肺損傷的機制研究
- 補鐵調控線粒體-內質網膜結構偶聯在主動脈平滑肌細胞凋亡中作用機制的研究
- 基于線粒體-內質網耦聯調控線粒體自噬探討補腎扶陽解毒法改善DKD腎小管損傷的機制
- 海馬Apelin/APJ損傷線粒體相關內質網膜（MAMs）誘導POCD發生的機制研究
內質網-線粒體接觸位點(MAM)是細胞內質網和線粒體之間特定的物理接觸位點，這些位點由多種蛋白質構成，這些蛋白質在多種細胞過程中發揮著重要作用。MAMs在細胞中的作用包括：
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脂質和鈣的交換：MAMs參與了脂質和鈣等細胞組分的交換，這對于細胞的代謝和信號傳導至關重要。 -
自噬和細胞死亡：MAMs在調控自噬過程和細胞死亡中也扮演著角色。 -
維持結構和功能：MAMs中的蛋白質如Cyclophilin D (CYPD)、Sigma-1 receptor (Sig-1R)、PACS2、DJ1等，對于維持MAMs的結構和功能至關重要。
案例
LncRNA H19 inhibition impairs endoplasmicreticulum-mitochondria contact in hepatic cells andaugments gluconeogenesis by increasing VDAC1 Leves.
.Redox Biol. 2024 Feb:69:102989.doi: 10.1016/j.redox.2023.102989. Epub 2023 Dec 9.
LncRNA H19在糖尿病狀態下對肝臟細胞內線質網-線粒體接觸位點（MAMs）的影響，以及這一變化如何通過調節VDAC1水平來增強糖異生。研究團隊首先觀察了糖尿病小鼠肝臟中MAM蛋白的表達變化，隨后通過體外實驗抑制H19的表達，觀察對VDAC1水平及線粒體功能的影響。接著團隊探究了H19抑制對胰島素信號通路的影響，并嘗試通過抑制VDAC1的表達來逆轉H19抑制引起的效應。
以及“內質網-線粒體鈣轉運/穩態”（實際上與偶聯結構或者MAMs關系密切）：
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基于內質網-線粒體鈣轉移探討芪石升降歸元飲通過PINK1/Parkin軸調控食管ICC線粒體自噬治療GERD的機制研究 -
GRP75介導的內質網-線粒體鈣轉運失衡在終末糖基化產物超載誘發甲狀腺功能減退中的作用及機制 -
circPde5a介導線粒體-內質網通訊維持鈣穩態改善胰島β細胞功能的機制研究 -
ChREBP-β誘導“內質網-線粒體-鈣穩態”失衡驅動糖尿病腎小管代謝重編程的機制研究
案例
ER calcium depletion as a key driver for impaired ERto-mitochondria calcium transfer and mitochondrialdysfunction in Wolfram syndrome.
Nat Commun. 2024 Jul 21;15(1):6143. doi: 10.1038/s41467-024-50502-x.
ER鈣耗竭通過影響IP3R介導的至線粒體鈣轉運，進而抑制線粒體ATP產生，導致細胞能量代謝障礙。研究團隊首先通過敲減WFS1或CISD2基因，觀察ER鈣水平的變化，然后通過遺傳和藥理學手段干預ER至線粒體的鈣轉運，評估線粒體功能和細胞能量代謝的變化。
二、線粒體-溶酶體
線粒體-溶酶體的交互，大家首先想到的就是線粒體自噬，即細胞通過溶酶體降解和回收受損的線粒體，如：
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活血解毒方通過泛素化/去泛素化平衡調控線粒體自噬改善心肌缺血再灌注損傷的機制研究 -
纈草素調控circRNA_0000046介導線粒體自噬在心肌缺血再灌注心律失常中的作用及機制研究 -
TRIB2激活泛素連接酶MDM2調控線粒體自噬改善糖尿病腎臟病的機制研究 -
秦氏四妙散通過調控PINK1/PARKIN介導的線粒體自噬治療慢性前列腺炎的機制研究
由此延伸除了線粒體外，與溶酶體交互的細胞器還可以拓展到其它細胞器，如核糖體自噬、內質網自噬等等：
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間質微環境中的腫瘤相關纖維細胞通過核糖體自噬方式促進胰腺癌生長 -
FAM134B介導內質網自噬對膿毒癥狀態下樹突狀細胞鐵死亡的調節作用及信號機制 -
內質網自噬障礙導致GDF15滯留調控房顫能量代謝異常的機制研究 -
Calpain-2調控Atg5對CCPG1介導的內質網自噬的影響及其在肝纖維化進程中的機制研究
當然，線粒體-溶酶體的交互并不局限于線粒體自噬，比如：
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小G蛋白Rheb在小膠質細胞線粒體代謝調控溶酶體活性中的作用 -
溶酶體鐵代謝紊亂致線粒體能量代謝障礙在氟發育神經毒性中的作用及機制
以及線粒體-溶酶體接觸位點（mitochondria-lysosome contact sites）：
案例
Glucose-mediated mitochondrial reprogramming bycholesterol export at TM4SF5-enrichedmitochondria-lysosome contact sites。
Cancer Commun (Lond).2024 jan;44(1):47-75. doi: 10.1002/cac2.12510. Epub 2023 Dec 22.
TM4SF5在MLCSs的富集通過與線粒體FKBP8的相互作用，促進膽固醇從溶酶體到線粒體的轉運，影響線粒體功能和細胞代謝。研究團隊首先通過體外細胞實驗和體內動物模型，探究了TM4SF5在MLCSs的定位及其對線粒體功能的影響。接著，通過免疫共沉淀和質譜分析等技術，揭示了TM4SF5與FKBP8等蛋白的相互作用，并進一步通過基因敲除和過表達實驗，闡明了TM4SF5在調節膽固醇轉運和線粒體重編程中的作用。最后，研究團隊通過分析臨床樣本和數據庫，探討了TM4SF5表達與肝細胞癌發生之間的關系。
三、線粒體-細胞核
線粒體與細胞核之間通訊也是這幾年大家關注的一個新的熱點方向，比如：
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Engrailed-1調控“心肌細胞核-線粒體通訊”在心肌缺血/再灌注損傷中的作用與機制研究 -
RacGAP1介導細胞核-線粒體對話在急性腎損傷中促進腎小管上皮細胞能量平衡的作用機制研究 -
USP44沉默促進“細胞核-線粒體”對話參與口腔白斑發生發展的機制研究
線粒體與細胞核之間的通訊是細胞內一個至關重要的調控機制，它確保了細胞的能量代謝、生長、分化和存活等過程的協調進行：
1.大多數線粒體蛋白是由細胞核DNA編碼的。
2.代謝物的交換：線粒體和細胞核之間通過代謝物的交換進行通訊：線粒體通過檸檬酸循環（TCA循環）產生的代謝物可以進入細胞核，影響細胞核內的代謝途徑和基因表達。
3.轉錄因子的調控：一些轉錄因子，如PGC-1α和TFAM，可以直接響應線粒體狀態的變化，并進入細胞核調節相關基因的表達。
案例
Hypoxia promotes osteogenesis by facilitatingacetyl-CoA-mediated mitochondrial-nuclearcommunication.
EMBO J.2022 Dec 1;41(23):e111239.doi: 10.15252/embj.2022111239. pub 2022 0ct 24.
低氧條件下骨髓間充質干細胞（MSCs）的成骨分化潛力發生改變，高氧水平通過影響線粒體與核之間的乙酰輔酶A介導的通信，導致干細胞命運決定的表觀遺傳改變。研究團隊首先比較了在高氧和低氧條件下培養的MSCs的轉錄組變化，發現高氧培養的MSCs表現出顯著的轉錄重編程，導致成骨分化缺陷。隨后，研究者們通過代謝組學、表觀遺傳學和分子生物學等手段，揭示了高氧條件下乙酰輔酶A在細胞內的重新分布，以及這種代謝變化如何通過影響組蛋白乙?；?，進而改變染色質結構和基因表達。研究還發現，通過補充外源性乙酰輔酶A或過表達檸檬酸載體（CiC），可以恢復細胞的成骨分化潛能，從而證實了CiC在調控MSC功能中的關鍵作用。
