2024年4月24日，來自英國弗朗西斯·克里克研究所Stephen C. West等研究人員合作在國際學術期刊《自然》發表了標題為”Mechanism of single-stranded DNA annealing by RAD52–RPA complex.“的研究成果，揭示RAD52-RPA復合物的單鏈DNA退火機制。
研究人員表示，RAD52對DNA雙鏈斷裂的修復、有絲分裂DNA合成和端粒長度的維持非常重要。這些功能的核心是RAD52促進互補單鏈DNA（ssDNA）的退火，并為BRCA2/RAD51依賴性同源重組修復提供了一種替代方法。在同源重組缺陷的BRCA1或BRCA2缺陷細胞中，RAD52失活是合成致死的，并且其異常表達與癌癥預后不良有關。因此，RAD52是治療同源重組缺陷乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的一個有望靶點。
RAD52閉環和開環的Cryo-EM結構
研究人員描述了RAD52的結構并定義了退火機制。正如之前所報道的，RAD52形成非十聚體（11個亞基）環狀結構，但這些環狀結構并不代表該酶的活性形式。相反，冷凍電鏡和生化分析表明，ssDNA退火是由與復制蛋白-A（RPA）結合的RAD52開放環驅動的。RAD52-ssDNA復合物的原子模型顯示，ssDNA位于環周圍帶正電荷的通道中。
退火由RAD52 N端結構域驅動，而C端區域則調節開環構象和RPA相互作用。RPA在開環部位與RAD52結合，RAD52的RPA相互作用結構域與RPA2的翼螺旋結構域之間發生了關鍵的相互作用。這項研究提供了整個退火過程的結構快照，并確定了RAD52-RPA復合物進行ssDNA退火的分子機制。
文章來源：
Liang, Chih-Chao, Greenhough, Luke A. et al,? Mechanism of single-stranded DNA annealing by RAD52–RPA complex.DOI: 10.1038/s41586-024-07347-7，最新IF：69.504
