2024年9月20日，來自英國鄧迪大學Alessio Ciulli研究組在《科學》雜志上發表了標題為”Targeting cancer with small-molecule pan-KRAS degraders.?“的研究成果，發現利用小分子泛KRAS降解劑靶向癌癥。
現狀
一種Kirsten肉瘤病毒可以讓大鼠長出腫瘤，其中導致腫瘤形成的基因就被稱作KRAS。Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）蛋白的突變在癌癥中高度普遍。KRAS是人類癌癥中最常見的致癌基因之一，其突變與35%的肺癌、45%的結直腸癌和90%的胰腺癌相關。過去，由于KRAS蛋白缺乏結合口袋，它被認為是一個無法被藥物靶向的蛋白。
究其原因，小分子抑制劑要與蛋白結合、抑制蛋白的活性，首先要在蛋白上找到合適的口袋結構。但KRAS蛋白的表面太光滑了，很難找到供小分子結合的位點。
研究人員表示，由于KRAS是人類最常見的致癌基因突變之一，尤其是在胰腺癌、結直腸癌等類型的早期階段廣泛存在，因此在研究人員眼里，KRAS是拯救癌癥患者的潛在理想靶點。然而，除了通過共價抑制劑靶向第12位甘氨酸替換為半胱氨酸（G12C）的突變外，針對KRAS致癌等位基因的小分子策略仍然難以實現。
特定的KRAS突變治療策略
研究者發現對于KRAS基因，多數突變發生在第12號密碼子上。其中，由一個半胱氨酸替換甘氨酸的KRASG12C突變，是一種重要的突變形式。研究人員在分析G12C突變的KRAS蛋白結構時，在靠近這個半胱氨酸的地方找到了夢寐以求的小口袋結構。由此，人們可以設計出與口袋結合的共價化合物，從而抑制KRAS活性。
基于這項發現，KRASG12C抑制劑已經陸續獲批上市，用于癌癥治療。此外，靶向最為常見的KRASG12D突變的藥物研究也取得了突破。不過到這里，這些藥物能夠靶向的還僅僅是特定的KRAS突變。如果能設計出靶向多種KRAS突變的泛KRAS療法，無疑將帶來更廣闊的治療前景。
通用型癌癥療法策略
2023年科學家通過對一種KRASG12C共價抑制劑的改造與優化，去除共價部位后得到了可以抑制多數KRAS突變體的非共價抑制劑BI-2865。BI-2865可以優先結合KRAS的非活性狀態，從而抑制KRAS活性，這樣的策略避免了需要與特定氨基酸共價結合的局限性。
BI-2865在內的候選分子化學結構式
PROTAC需要通過連接體將蛋白配體與E3泛素連接酶配體相連接，從而發揮蛋白降解的作用。其中，具有E3連接酶功能的VHL蛋白就是PROTAC中常用的配體之一。在這項研究中，研究團隊的目標是設計出一種PROTAC分子，構建KRAS蛋白和VHL蛋白連接的“橋梁”，形成足夠穩定、持久的VHL-PROTAC-KRAS三元復合物。
作為一種能夠選擇性降解大部分致癌KRAS突變體的單一化合物，ACBI3可降解并滅活17種最常見的KRAS突變體中的13種，包括癌癥中最常見的KRASG12D。
VHL-PROTAC-KRAS三元復合物結構
與抑制相比，KRAS降解在廣泛的KRAS突變細胞系中實現了更深遠且持久的信號通路調控，殺死了癌細胞，同時不影響沒有KRAS遺傳異常的模型。KRAS的藥理學降解在體內具有良好的耐受性，并導致了腫瘤的消退。這些發現為使用小分子降解劑靶向KRAS驅動的癌癥開辟了一條新途徑。
文章來源：
Johannes Popow, William Farnaby, Andreas Gollner, et al, Targeting cancer with small-molecule pan-KRAS degraders. DOI: adm8684，Science：最新IF：63.714
